慢性肾上腺皮质功能减退症的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。不同类型其病因不尽相同，遗传因素及环境因素共同参与其发病。
一、主要病因
1、感染：肾上腺结核是导致慢性肾上腺功能减退的常见病因，常先有或同时有其他部位结核病灶，如肺、肾、肠等。肾上腺被上皮样肉芽肿及干酪样坏死病变所替代，继而出现纤维化病变，肾上腺钙化常见。肾上腺真菌感染的病理过程与结核性质相近，艾滋病后期可伴有肾上腺皮质功能减退，多为隐匿性，一部分可有明显临床表现。坏死性肾上腺炎常由巨细胞病毒感染引起，严重脑膜炎球菌感染可引起急性肾上腺皮质功能减退症。严重败血症，尤其于儿童可引起肾上腺内出血伴功能减退。
2、自身免疫性肾上腺炎：两侧肾上腺皮质被毁，呈纤维化，伴淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润。髓质一般不受毁坏，大多数患者血中可检出抗肾上腺的自身抗体。近半数患者伴其他器官特异性自身免疫病，称为自身免疫性多内分泌腺体综合征，多见于女性，而不伴其他内分泌腺病变的单一性自身免疫性肾上腺炎多见于男性。Ⅰ型见于儿童，主要表现为肾上腺功能减退、甲状旁腺功能减退及黏膜皮肤白念珠菌病，性腺(主要是卵巢)功能低下，偶见慢性活动性肝炎、恶性贫血，此综合征呈常染色体隐性遗传。Ⅱ型见于成人，主要表现为肾上腺功能减退、自身免疫性甲状腺病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症)、1型糖尿病，呈显性遗传。
3、其他较少见病因：恶性肿瘤转移，淋巴瘤，白血病浸润，淀粉样变性。双侧肾上腺切除，放射治疗破坏，肾上腺酶系抑制药，如美替拉酮、氨鲁米特、酮康唑或细胞毒药物，如米托坦的长期应用，血管栓塞等。
二、诱发因素
各种原因导致肾上腺皮质功能减退，皮质激素分泌不足引起。继发性通常由垂体瘤、垂体缺血坏死、垂体手术后，损伤的感染所致。