以前膈下脓肿主要采用手术治疗，近年来，采用经皮穿刺置管引流术，取得了较好的治疗效果。同时要加强支持治疗，包括补液、输血、营养支持和抗生素的应用。
一、一般治疗
通过输液来维持水电解质平衡，补充营养进行营养支持，积极治疗原发病。
二、药物治疗
一旦怀疑该病应立即开始使用抗生素，先根据经验用药，以后根据细菌培养和药敏试验选择合适的抗生素。一般选用针对革兰染色阴性杆菌和厌氧菌的抗生素，常采用联合用药，例如三代头孢菌素(如头孢他啶)、氨基糖苷类(如阿米卡星)、喹诺酮类抗生素(如左氧氟沙星)和甲硝唑联用。抗生素最好经静脉途径给药，应用至患者体温及外周血白细胞正常3~4天后停用。
三、手术治疗
一旦膈下脓肿诊断成立，应及时引流，单纯抗生素治疗不能消除脓肿。由于脓肿定位技术的进步，早期引流多无困难。近年来，经皮穿刺引流应用渐广泛，但对脓腔较大、脓壁较厚，或呈多房性，或有持续的腹腔污染源，或经皮穿刺置管引流效果不佳者，仍宜手术引流。
1、经皮穿刺置管引流术：一般适用于与体壁贴近的局限性单房脓肿，约80%的膈下脓肿经此法可治愈。根据CT或超声检查所显示的脓肿位置，在超声导引下插入套管针达脓腔，然后拔出针芯，抽得脓液作涂片、培养与药敏试验后，经导丝置入引流导管，并经导管注入抗生素。待临床症状改善，影像学检查示脓腔消失后可拔管。
2、切开引流术：目前已很少应用，术前采用B超和CT检查明确脓肿部位，根据脓肿所在部位选择切口。切开引流术可经多种途径，常用有两种，经前腹壁途径和经后腰部途径，经前腹壁途径又分为经腹膜外途径和经腹膜途径。
1、经腹膜外途径：适用于右膈下、右肝下及左膈下脓肿，优点是不污染腹腔。沿肋缘下作平行切口，到达腹膜外间隙后，将腹膜向膈肌方向分离至脓肿部位，穿刺抽出脓液后，切开脓肿。
2、经腹腔途径：适用于左肝下脓肿，优点是可同时探查与处理其余的腹部脓肿。此法也适用于术前怀疑膈下脓肿同时伴肠间脓肿，或脓肿位置不能确定者。术中应小心保护游离腹腔，术前、术中及术后应用抗生素。经后腰部途径可引流右肝下、左膈下背侧脓肿。沿第12肋做切口，显露并切除第12肋，于第一腰椎水平横行切开肋骨床。注意不能沿第12肋水平切开，以免损伤胸膜。肋骨床切开后即进入腹膜后间隙，向下推开肾脏，用针穿刺吸得脓液后，切开脓腔。