目前病因仍不清楚，可能与基因、环境因素及某些中枢神经疾病有关，也有研究认为系常染色体显性遗传性疾病。发病机制与睡眠结构的功能改变和神经递质功能异常有关。还与限制性T细胞介导的自身免疫反应对下丘脑产生的神经元的破坏有关。
1、发作性睡病与人类白细胞抗原具有高度相关性，这导致了许多猜测，发作性睡病是一种自身免疫性疾病。
2、发作性睡病是环境因素和遗传因素相互作用的结果，甲型流感病毒感染、疫苗接种、链球菌感染均可增加发作性睡病的风险。
3、有研究报道杀虫剂和除草剂与发作性睡病有关，亦有报道头部肿瘤、卒中与发作性睡病有关，可能是影响了下丘脑分泌素水平。