多发性软骨瘤的病因尚不明确，可能与遗传因素以及家族病史有关，为先天性发育畸形，会引起骺板软骨内化骨异常。
多发性内生软骨瘤是在骨骺发育过程中，由于软骨内化骨紊乱、迟缓而致骺软骨不能进行正常的骨化，在胚胎期存留在骨骼内的成软骨细胞不能正常的成熟，伴随骨的增长而残留在干骺端，且保留了增生的能力发展成软骨性肿块或软骨柱。