短暂性棘层松解性皮病的病因尚不明确，可能与某些药物的使用和日晒、药物、某些疾病等多种原因有关。此病多见于中年或老年人，特别是皮肤白皙的人多见。
该病确切的病因机制不清，可能与过热或过出汗、皮肤干燥、接触性皮炎、过敏刺激、异位性皮炎、日晒、药物(如磺胺临啶、重组人白细胞介素)、感染性疾病(皮肤马拉色菌、螨虫感染)、恶性肿瘤(血液、内脏肿瘤)、血透和肾移植(尿毒症患者的汗腺排泄较正常人降低)、化疗及放疗治疗，免疫抑制剂使用、接受高剂量化疗，骨髓移植，自体外周血造血干细胞输注及生物制剂等有关，有人认为遗传背景下，外界因素激发所致，但至今未被证实。