慢性髓细胞性白血病的确切病因尚不完全清楚，可能是Ph染色体的正常基因结构被破坏引起的，其他原因还包括病毒感染和免疫功能异常、电离辐射的因素，好发于放射工作者、家族性白血病患者，病毒感染与自身免疫异常等因素容易诱发。
一、主要病因
1、Ph染色体的正常基因结构被破坏：而形成一种融合基因，称为BCR-ABL。BCR-ABL融合基因表达后形成一种称为P210的蛋白，其有很强的酪氨酸激酶活性。此种激酶控制着造血干细胞的增殖，当酶活性过强时，导致造血干细胞增殖失控，具体为造血干细胞分化形成的髓细胞系增殖失控，造成和髓细胞系有关的各种造血细胞高度增殖，最终发生慢性髓细胞白血病。
2、生物因素：主要是病毒感染和免疫功能异常，成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)可由人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型所致。病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，一旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病;或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病病人白血病危险度会增加。
3、物理因素：包括X射线、γ射线等电离辐射。20世纪40年代日本原子弹爆炸地居民中慢性髓细胞白血病的发病率明显增高；国内调查发现长期从事放射科工作的医务人员中本病的发病率也高于正常人群，故推测放射线(即辐射)可能损伤了染色体，致Ph染色体形成，从而发展为慢性髓细胞白血病。
二、诱发因素
1、病毒感染与自身免疫异常：病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，一旦在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病，或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病病人白血病危险度会增加。
2、X射线、γ射线等电离辐射：推测放射线(即辐射)可能损伤了染色体，致Ph染色体形成，从而发展为慢性髓细胞白血病。