血管性血友病发病原因包括遗传性的因素及获得性的因素，遗传性的因素最常见，是由于血管性血友病因子数量减少所致。
1、遗传因素：血管性血友病因子数量减少，血管性血友病因子有两方面的功能，它是血浆中凝血因子Ⅷ的载体，又是促进血小板黏附于受损伤血管的因子，它的缺乏可导致血浆Ⅷ因子的合成障碍，从而引起此病。
2、获得性因素
有些自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮，可导致血管性血友病因子的结构和功能缺失，从而使数量减少，导致此病。