持续性抑郁障碍的病因尚不清楚，考虑可能与遗传、生理、心理社会等因素有关。本病好发于性格内向、情绪易波动、执着的人群，可由亲人去世、婚姻破裂、父母离异等环境因素诱发。
一、主要病因
1、遗传因素：持续性抑郁障碍有明显的家族聚集性，血缘关系越近，患病率越高，有早期遗传倾向，即发病年龄逐代提早，疾病严重程度逐代增加。
2、心理社会因素：人的高级神经活动类型(气质)和认知模式是持续性抑郁障碍发病的基础，负性社会生活事件是持续性抑郁障碍发病的诱因，而社会支持系统是影响持续性抑郁障碍发生发展及预后的一个重要因素。
3、生理因素：脑部荷尔蒙化学物质失调，令情绪受到影响，引发持续性抑郁障碍。其他生理因素如疾病、感染、酒精和药物的影响等亦可导致持续性抑郁障碍出现。
4、疾病因素：如大脑功能的异常，主要见于神经系统疾病或畸形；慢性应激或疾病，主要指长期的慢性不良刺激，例如慢性疾病的困扰、精神上的长期压力等。
二、诱发因素
环境因素：亲人去世、婚姻破裂、父母离异、工作不顺利、退休、欠债、长期患病等，都会产生压力，有些人能够坚强面对，有些人却诱发持续性抑郁障碍。