硬化性脂肪肉芽肿为注射硅酮、矿物油、动物油或植物油所引起，另外，注油枪的使用不当也可造成硬化性脂肪肉芽肿，好发人群亦与病因有关。
1、异物注射：很多年前矿物油，尤其液体石蜡和凡士林，用于改变乳房、面部、外生殖器和臀部形态，或用于萎缩性瘢痕修补，现在多用毒性较小的硅酮、胶原填充人体组织，硬化性脂肪肉芽肿较以前少见。
2、外伤：受外伤之后可能出现感染或过敏反应，继而可能引起硬化性脂肪肉芽肿。