鉴于本病临床上少见，病因尚不明确，有学者从骨活检及皮肤组织分离出痤疮丙酸杆菌，认为感染可能是诱因，触发机体自身非特异性的T细胞免疫反应异常激活，以清除治病微生物，引起持续的炎症状态，造成炎性细胞因子白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-8（IL-8）、抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）高表达，从而造成非特异性的炎性损伤；一些学者将其纳入血清阴性脊柱关节病的一部分；还有学者认为该症是一种与多基因紊乱相关的自发性炎症性骨炎。
一、主要病因
1、自身免疫假说：本病在成人中脊柱关节和骶髂关节受累常见，30%的患者HLA-B27阳性，炎性细胞因子TNF-α常可与其他自身免疫病同时存在。
2、感染假说：有学者提出SAPHO综合征可能与病毒或细菌感染启动机体免疫反应，SAPHO综合征患者的病变组织中检测出痤疮杆菌考虑本病可能由于这些低毒力的病原微生物可通过血液传播引起骨病变。
3、遗传易感性假说：相关人员研究发现B35-C114单倍体高频出现于SAPHO综合征患者，考虑本病可能为基因相关疾病。
二、诱发因素
有学者认为该疾病可能与感染相关病毒或细菌后引发自身免疫反应所致。