难治性抑郁一般是指服用两种或两种以上不同化学结构的抗抑郁药，经足够剂量(治疗剂量上限，必要时测血药水平)，足够疗程治疗(六周以上)，无效或收效甚微的患者。治疗方法可以有以下几种选择。一是仔细研究既往治疗过程，看看患者是否有遵医嘱服药，用药剂量和治疗时间是否充分有条件的，有条件的可以监测血药浓度。二是换药。考虑用与原来用药机制不同的药物，如果原来用选择性五羟色胺再摄取抑制剂治疗无效，可考虑换用选择性五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(文拉法辛或度洛西汀)。三是两种抗抑郁药的合用。如一种三环类抗抑郁剂与一种选择性5HT再摄取抑制剂联用。但是联用要谨慎。三环类抗抑郁剂的用量一定要小，并严密观察不良反应，甚至是监测血药浓度。四是抗抑郁药合用锂盐。五是抗抑郁药合用抗精神病药。六是无抽搐电休克治疗。