手足口病的发生大多数是由于肠道病毒感染引起，肠道病毒通过消化道或者是呼吸道进入人体，从而导致发生手足口病。由于手足口病多样化的症状，同时还伴有一些重症和危重症患者，目前它的发病机制并没有完全研究清楚。大多数人认为手足口病是由于肠道病毒感染，通过呼吸道或者是消化道进入人体之后，在咽部或者是肠道上皮与相应的病毒受体结合，从而引起组织器官发生一系列的炎症反应。
当然也有极少数患者由于病毒在靶器官广泛复制，从而引起重症感染，从而导致机体发生多种的并发症。