巨幼细胞性贫血多是由于叶酸缺乏、维生素B12缺乏或药物干扰骨髓中造血细胞DNA的合成所致，也可见于某些先天性遗传缺陷性疾病。巨幼细胞性贫血好发于素食主义者、酗酒者、妊娠期妇女、处于生长发育期的青少年等人群。
一、主要病因
1、叶酸缺乏的原因：
（1）摄入减少：主要原因是食物加工不当，如烹调时间过长或温度过高，破坏大量叶酸，其次是食物中新鲜的蔬菜、肉蛋类较少。
（2）需要量增加：慢性反复溶血、骨髓增殖性肿瘤、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进，以及慢性肾衰竭长期血液透析治疗的病人，叶酸的需要都会增加。
（3）吸收障碍：腹泻、小肠炎症、肿瘤、手术及某些药物(抗癫痛药物、柳氮磺吡啶、乙醇等)影响叶酸的吸收。
（4）利用障碍：抗核苷酸合成药物，如甲氨蝶呤、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、氨基蝶呤和乙胺嘧啶等均可干扰叶酸的利用；一些先天性代谢缺陷可影响叶酸的利用。
（5）叶酸排出增加：血液透析可增加叶酸排出。
2、维生素B12缺乏的原因：
（1）摄入减少：完全素食者因摄入减少导致维生素B12缺乏，正常时每天有5~10μg的维生素B12随胆汁进入肠腔，胃壁分泌的内因子可足够帮助重吸收胆汁中维生素B12，故素食者一般经过10~15年才会发展为维生素B12缺乏。
（2）吸收障碍：
（1）内因子缺乏，如恶性贫血、胃切除、胃黏膜萎缩等。
（2）胃酸和胃蛋白酶缺乏。
（3）胰蛋白酶缺乏。
（4）肠道疾病。
（5）先天性内因子缺乏或维生素B12吸收障碍。
（6）药物(对氨基水杨酸、新霉素、二甲双胍、秋水仙碱和苯乙双胍等)影响。
（7）肠道寄生虫(如阔节裂头绦虫病)或细菌大量繁殖消耗维生素B12。
（3）利用障碍：先天性转钴蛋白Ⅱ(TCⅡ)缺乏引起维生素B12输送障碍。麻醉药氧化亚氮可将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶，造成急性巨幼细胞性贫血。
二、诱发因素
1、饮酒：饮酒导致的饮食不均衡，叶酸摄入减少，酒精使得叶酸吸收不良和排出增加，可诱发本病。
2、妊娠期因素：妊娠中末期时，感染、饮酒、妊高症以及合并溶血、分娩时出血过多可诱发本病。
3、婴儿期因素：应用山羊乳或煮沸后的牛奶喂养、母亲患有营养不良、患儿感染及维生素缺乏可诱发本病。