壶腹周围癌病因与许多恶性肿瘤相似，目前还没有找到明确的病因，吸烟、饮酒、胆道结石、慢性炎症等被认为是其危险因素，壶腹周围的良性肿瘤恶变也会导致其发生。此外，一些基因组学的研究显示，K-ras 基因的突变、微卫星不稳定等与壶腹周围癌的发病相关。
吸烟、饮酒、长期高脂肪饮食、大量应用免疫抑制剂等，导致机体免疫力低下，造成体内癌细胞的生长和转移，易诱发壶腹周围癌。