结节性红斑病因尚不明确，与感染、药物、自身免疫病、恶性肿瘤等因素有关。结节性红斑常好发于免疫力低下者、妊娠妇女、自身免疫病患者等人群。此外，妊娠、疲劳、有家族史等都能诱发结节性红斑。
一、主要病因
1、感染：感染是结节性红斑最主要的致病因素，主要是溶血性链球菌和结核杆菌。
2、药物：常见的是青霉素、磺胺药、溴化物、碘化物、砜类药物、水杨酸盐、避孕药、雌激素类化合物等。
3、自身免疫病：结节性多动脉炎、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、类肉瘤病、溃疡性结肠炎、局限性肠炎或其他炎性肠病、急性女阴溃疡、白塞(Behcet)综合征等患者都可伴发本病。结节性红斑有人认为可能是机体对某些病原微生物抗原的一种迟发性过敏反应，但也有人认为是一种免疫复合物反应。患处血管有免疫球蛋白及补体沉积，血液中可有免疫复合物。
4、恶性肿瘤：淋巴瘤、白血病等恶性肿瘤患者患有结节性红斑发病率升高。
二、诱发因素
1、妊娠：妊娠妇女体内雌激素变化可能诱发结节性红斑。
2、疲劳：长期劳累导致免疫力下降以抵御病原体入侵易诱发结节性红斑。
3、有家族史：对于有免疫性疾病家族史者可能有诱发结节性红斑。
4、性别因素：本病常见于中青年女性，某些患者发病或复发和月经周期、妊娠及口服避孕药有关，可能与雌孕激素水平变化亦有一定关系。