塞扎里综合征需要药物长期持续性治疗，常用的药物有甲氨蝶呤、干扰素、苯丁酸氮芥，除药物治疗外，可通过光疗法、体外光化学疗法、电子束照射等方式改善。
一、药物治疗
1、氮芥生理盐水：早期用0.02%~0.05%氮芥生理盐水溶液，皮损处涂抹，每日1次，同时严密监测其他部位有无新病灶出现。若症状减轻不明显，可增加用药次数。
2、苯丁酸氮芥：可以破坏核酸的结构，从而抑制细胞的生长。
3、叶酸拮抗剂：如甲氨蝶呤能够竞争性抑制DNA的合成，对于多种肿瘤均有抑制作用。
4、免疫调节剂：如干扰素，产生于人体固有免疫的一个多肽类物质，它能够通过抑制细胞生长和免疫调节的作用。
5、维A酸：治疗塞扎里综合征主要用于难治性和晚期病变，经口服给药，常用的包括异维A酸、阿维A酯等。
二、手术治疗
本病无需手术治疗。
三、其他治疗
1、光疗法：包括户外紫外线和口服甲氧基补骨脂素(PUVA)形式的紫外线A光疗，可以有效地使皮肤清洁，可以根据患者的反应和方案的耐受性调整光强度和给药频率。通常需要维持治疗以维持疾病的临床控制。甲氧基补骨脂素和户外紫外线光疗法经常与生物制剂结合使用，包括干扰素α或γ以及类维生素A等，已有研究证实当使用联合治疗方法时，患者可能症状缓解更快，更有效。
2、体外光化学疗法：体外光化学疗法过程可以诱导循环中的Sézary细胞凋亡，并调节抗原提呈以激活免疫。目前已有研究表明嗜酸性细胞阳离子蛋白与免疫辅助疗法(如干扰素α、贝沙罗汀等)联合使用可以提高总有效率及完全缓解率。
3、电子束照射：包括局部和全身电子束照射，无严重并发症，汗腺功能障碍常见。