对于重度脂肪肝的患者需要控制体重，应用药物改善肝功能，纠正代谢紊乱，避免其他加重肝损伤的因素，如体重下降过快、酒精的过量摄入等。积极处理并发症，对重度脂肪肝患者进行监测、诊断和治疗，必要时需要肝移植治疗。
一、药物治疗
1、降脂药物：常用药物有消胆胺、烟酸、弹性酶肠溶片、肌醇、乐脂平、熊去氧胆酸等，降低胆固醇，避免胆固醇在肝脏内沉积，增加肝脏负担，缓解脂肪肝。
2、护肝抗氧化剂等药物：多价不饱和卵磷脂、S-腺苷甲硫氨酸、抗氧化剂、前列腺素E、肝得健、马洛替酯、牛磺酸、多烯磷脂酰胆碱等，用于保护肝细胞。维生素E通过抗氧化作用可以改善肝病理，降低转氨酶。
3、其他药物：对于一些减肥效果不佳的患者，可应用奥利司他(一种胃和胰脂肪酶的可逆抑制剂)，但是易出现腹泻、腹胀等不良反应。Harrison等证实奥利司他能控制热量的摄入，但不能减轻体重和改善肝的组织学病变。
二、手术治疗
如果重度脂肪肝的患者肝功能不全已达终末期，可以考虑肝移植手术，延迟寿命。重度脂肪肝患者行肝移植的适应证：
1、酒精性肝硬化：在移植前饮酒患者需戒酒6个月，目的在于使部分患者从肝脏疾病中恢复，从而避免肝移植，并确定移植后能坚持戒酒。
2、重度脂肪肝患者如果进行包括戒酒在内的3个月的治疗后仍无改善，自行恢复的可能性非常小。在大部分移植中心，MELD评分主要用于优选等待肝移植的患者，也可以用于评估肝移植后的存活获益。
三、其他治疗
1、重症脂肪肝患者在住院期间发生临床和生化指标恶化，提示感染风险很高，需要重复进行感染筛查。
2、减轻体重，短期的研究表明，稳定的体重减轻可以改善胰岛素抵抗和肝的组织学病变。应避免体重下降过快，小于1.6kg/w。
3、其他存在治疗前景的药物：口服内源性大麻素受体拮抗剂对于减轻体重、改善纤维化、抑制脂肪生成都有好处；中枢类大麻受体(CB-1)拮抗剂有助于减轻体重，并在动物实验中体现出治疗前景；抗胰岛素抵抗及其相关因素的药物，如GLP-1激动剂等；ACEI类、ARB类以及一些抗血管生成的药物。
4、运动调节：需在专业指导下进行规律的运动，循序渐进养成良好运动习惯。