华氏巨球蛋白血症需要与以下疾病相鉴别：
1、白血病：白血病是一种造血系统恶性癌变，患者与华氏巨球蛋白血症存在一定相似性。但是患者通过骨髓穿刺进行活体检测，可以观察到特定性异常细胞的存在。
2、多发性骨髓瘤：多发性骨髓瘤与华氏巨球蛋白血症同属浆细胞恶性肿瘤病变。但一般认为不存在IgM型的骨髓瘤。患者通过骨髓、M蛋白检查、全身骨骼检查、突变基因MYD88等检查一般不难鉴别。。
3、某些惰性B细胞淋巴瘤：某些惰性B细胞淋巴瘤，特别是在肿瘤发生上伴有浆样分化的B细胞淋巴瘤有时确实难以鉴别。但是通过一段时间的临床观察，多次骨髓检查，以及MYD88突变基因的检测，多数还是可以获得明确区分。