胰高血糖素瘤的主要治疗手段为外科手术治疗（肿瘤切除），缓解皮肤损害的药物治疗以及出现肿瘤转移者的化疗以及新兴的靶向治疗等。患者需要长期维持治疗。
一、药物治疗
对本病早期尚未表现出特异性皮肤病害，或尚未诊断之前，可口服肾上腺皮质激素、上霉素、双碘喹啉或硫唑嘌呤等药物，缓解皮肤病变症状。近年来使用锌剂及肾上腺皮质激素外用也有缓解皮肤病变症状，但对其他症状无效。
二、手术治疗
1、手术切除：手术切除肿瘤是目前治疗本病的首选方法，确定诊断后应及时采用手术治疗，切除肿瘤：有怀疑者也应手术探查，对恶性已有转移的病例，亦应切除。肿瘤切除后症状多可迅速改善。
2、手术原则：
（1）如果瘤体小而孤立，可采用肿瘤剜出术；对于瘤体较大、癌瘤及少数多个瘤灶者，则需行胰腺切除术。
（2）由于大多数胰高血糖素瘤位于胰体、尾部，故通常采用远侧半胰切除即能满足手术要求，必要时行胰腺次全切除也优于全胰切除。肿瘤切除后病情可迅速得到改善，皮肤损害消失或明显减轻，术后2~3周可恢复正常，血浆氨基酸水平升高；尿病或糖耐量减低也得以痊愈。
（3）对于瘤体很大，或恶性有转移的患者，也不应放弃根治性手术或减瘤手术。因为胰高血糖素瘤增长很慢，有报道癌瘤已经转移，行手术切除后仍生存10年。
（4）对于已经发生肝转移的患者，除了行肝叶或肝段切除外，部分难以切除的患者，也可以行肝动脉栓塞，因为恶性胰高血糖素瘤的肝脏转移灶主要由肝动脉供血。
三、化学药物治疗
对已有转移的病例无法切除者或已切除原发病灶者，可用链脲霉素静脉注射，或链脲霉素与氟脲嘧啶同时应用，以提高疗效。奥曲肽对本病有较好疗效，它能明显降低血中胰高血糖素水平、缓解患者的症状，并且对皮肤损害也有显著的治疗作用。
四、其他治疗
现今可通过靶向治疗来控制肿瘤的生长，常用药物包括依维莫司、舒尼替尼等。