老年糖尿病肾病发病机制复杂，由多种因素共同作用所致。导致老年糖尿病肾病的危险因素主要包括遗传因素、糖代谢紊乱、肾脏血流动力学改变等，好发于老年糖尿病患者。
1、遗传学因素：老年糖尿病肾病的发生是遗传和环境因素相互作用的结果。老年糖尿病肾病患者具有家族聚集性，家族中有老年糖尿病肾病患者的同胞中有33%~83%的几率发生老年糖尿病肾病。另外糖尿病肾病患者的基因有一定的关系，比如Ⅰ型糖尿病与人类第六对染色体短臂上的HLA-D基因损伤有关，Ⅱ型糖尿病与胰岛素受体基因、胰岛素基因、线粒体基因和葡萄糖溶酶基因相关。有研究表明老年糖尿病肾病的发病率与血管紧张素转酶(ACE)基因多态性有紧密的关联。
2、糖代谢紊乱：大量临床研究表明，多种通路以及因子的异常与糖代谢异常以及糖尿病肾病发病之间具有密切关系。高血糖环境能够有效激活蛋白激酶C通路，该通路激活后会促使生长因子以及细胞因子大量生成，在很大程度上损伤了内皮细胞的功能，对肾小球的滤过屏障产生不利影响。除此之外，多元醇通路和一氧化碳以及内皮型一氧化氮合酶等也会引发糖代谢紊乱，进而导致糖尿病肾病的产生。
3、肾脏血流动力学改变：肾脏血流动学在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的发展上起着重要作用，在糖尿病早期，虽然肾脏组织结构并无异常，但是肾脏血浆流量增多，肾小球毛细血管内压增高的现象普遍存在，肾小球滤过率会增高20%~40%，与老年糖尿病肾病的形成和发展紧密相关。肾小球毛细血管内压增加，可以导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少、孔径增大，毛细血管通性增加，进而导致尿液当中小分子蛋白的增多，使得病情加重，发展成为老年糖尿病肾病。
4、高血压：高血压不仅是糖尿病肾病的表现，也是肾病发展的主要危害因素。高血压通过系统血压传递到肾小球毛细血管床，使球内压增高，滤过压增高，从而导致和加重肾小球硬化。高血压可使尿白蛋白水平正常的2型糖尿病患者尿白蛋白进行性增加，也可使有临床糖尿病肾病的患者肾功能进行性恶化。
5、生长因子：
（1）生长因子主要通过自分泌、旁分泌及内分泌作用，参与老年糖尿病肾病发生发展。在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病肾组织中，已证实有多种生长因子mRNA表达。由于在糖尿病患病时有多种代谢紊乱，造成全身特别是肾脏局部细胞生长因子的改变，而在糖尿病肾病发生发展中起到关键作用。最终会导致肾小球硬化，而造成老年糖尿病肾病发生。
（2）胰岛素抵抗会使内皮细胞合成NO的量降低，抑制NO的生物利用度，从而使肾小球血管的收缩一舒张机制发生异常，增高肾小球内压力，使肾小球处于高滤过状态。
（3）胰岛素抵抗能够抑制纤溶酶原激活物抑制剂的产生，抑制纤溶酶介导的基质金属蛋白酶的激活，从而使肾细胞外基质降解减少，这也是导致老年糖尿病肾病的原因。
6、炎症反应：脂质代谢紊乱、高血糖、肾脏血流动力学的改变等不仅加重了肾脏组织损伤，也刺激了炎性介质及炎性因子的产生，进而造成肾小球硬化、肾间质纤维化和肾小管萎缩，从而进一步促进老年糖尿病肾病的进展。
7、吸烟：吸烟可以导致糖代谢、脂代谢紊乱，诱发糖尿病肾病。长期吸烟可造成脂肪重新分布，引起脂代谢紊乱；还可以导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又是2型糖尿病的主要病理生理改变。慢性吸烟能引起胰岛素介导的葡萄糖利用降低，儿茶酚胺等胰岛素拮抗激素分泌增加，导致血糖增加。