烟草依赖综合征的主要病因为生物因素，主要是尼古丁依赖带来的兴快感。还受社会因素、心理因素的影响，该病多好发于自制力差的男性。
1、生物因素：烟草依赖主要是对尼古丁的依赖，尼古丁又称烟碱，是烟草中主要的生物碱成分。从生理意义上来说，吸烟的目的主要是摄取尼古丁以启动中枢神经烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)，简称烟碱受体。其中大脑边缘系统的多巴胺能神经突触前膜的nAChR被烟碱启动而释放多巴胺，引起情绪兴奋和精神振作，这是造成尼古丁依赖的重要原因。
2、社会因素：除了生育减少、教育程度低、宗教信仰弱以及精神紧张等可成为持续吸烟的危险因素外，社会经济状况不佳、人际关系复杂或社会-家庭吸烟者多也对吸烟习惯有暗示作用。如果吸烟多、烟龄长和开始吸烟年龄较小，也会增加尼古丁成瘾的危险。
3、心理因素：有研究显示吸烟者多焦虑与敏感，性格较为外向。烟草依赖综合征出现后，及时试图戒烟，但是阶段综合征出现，必须通过戒烟来解除戒断症状，更使烟草依赖者不能自拔。