十二指肠壅积症的病因与其所在的生理解剖位置有密不可分的关系，通常是先天因素、肿瘤及肠系膜上动脉等压迫十二指肠水平部引起的。好发于瘦长型的中青年女性、长期卧床消瘦的病人、腹部手术史的人群以及部分患有肠道疾病的病人，通常仰卧时向后压迫可导致症状加重。
1、肠系膜上动脉压迫：十二指肠、肠系膜上动脉、腹主动脉三者的解剖特点与本病的发生有密不可分的联系。正常情况下十二指肠位于肠系膜上动脉和腹主动脉及其前分支的夹角中，本病不会发生。当肠系膜过长或过短时，内脏下垂、肠系膜上动脉本身的变异及脊柱前倾均可导致本病的发生。
2、先天异常：如先天性腹膜束带压迫牵拉而阻断十二指肠，十二指肠远端先天性狭窄或闭塞，环状胰腺压迫十二指肠降段，从而产生壅积症。
3、肿瘤：十二指肠肿瘤、腹膜后肿瘤、十二指肠转移癌及邻近肿大淋巴结、肠系膜囊肿压迫十二指肠所致。
4、淋巴结肿大：由于淋巴结肿大而压迫十二指肠，再加上炎性粘连，可造成小肠梗阻、淤积。
5、其他：十二指肠远端或近端空肠浸润性疾病和炎症，如进行性系统硬化症，胆囊和胃手术后发生粘连牵拉十二指肠，胃空肠吻合术后粘连、溃疡、狭窄等。患者体型消瘦，肠系膜上动脉与十二指肠之间的脂肪垫较少，容易压迫十二指肠，可导致本病的发生。