胃萎缩的发生和幽门螺旋杆菌感染、十二指肠-胃反流、药物及毒物服用、自身免疫、遗传等多方面的因素有关，有时也可以多因素共同作用导致的。
1、幽门螺旋杆菌感染：幽门螺旋杆菌凭借其产生的氨及空泡毒素导致细胞损伤，促进上皮细胞释放炎症介质，菌体细胞壁抗原还可引起自身免疫反应，通过多个机制引起胃黏膜萎缩的发生。
2、十二指肠-胃反流：与各种原因引起的胃肠道动力异常、肝胆道疾病及远端消化道梗阻有关长期反流，可导致胃黏膜萎缩。
3、药物和毒物服用：非甾体类抗炎药，如阿司匹林或其他COX-2选择性抑制剂，是反应性胃病的常见病因。许多毒素也可能损伤胃，其中酒精最为常见，还可见于重金属接触、吸烟等。迅速摄入酒精后，内镜下常表现为黏膜下出血，活检不伴明显黏膜炎症。酒精、毒物和非甾体类抗炎药两者联合作用将对胃黏膜产生更强的损伤。
4、自身免疫：当体内出现针对壁细胞或内因子的自身抗体时，自身免疫性的炎症反应导致壁细胞总数减少、胃黏膜萎缩、胃酸分泌降低。
5、遗传：慢性萎缩性胃炎的患者多数情况存在家族病史。
6、金属接触：若在生活中长期与某些金属接触，如汞、锌等，损伤胃黏膜的可能性较大，易发生胃萎缩。
7、年龄因素和胃黏膜营养因子缺乏：随着年龄的增长，胃黏膜可发生血管扭曲、狭窄。同时若饮食单一，缺乏相关营养因子，可发生胃萎缩。
8、放射因素：某些上腹部肿瘤患者需进行放射治疗的，可发生胃萎缩。
9、其他因素：某些疾病如缺铁性贫血、慢性浅表性胃炎等于胃萎缩的发生存在一定关系。