费尔蒂综合征的具体发病机制目前还不清楚，有一定遗传倾向和家族聚集倾向。多种文献报道，推测该病是在遗传、免疫等多因素共同作用下发生发展的。
1、基因影响：人类白细胞抗原中HLA-DR4基因与费尔蒂综合征高度相关，在一项大规模的多中心临床研究发现人类白细胞抗原中HLA-DRB1*0401与费尔蒂综合征密切相关。有证据表明人类白细胞抗原中HLA-DRB1等位基因是循环抗环瓜氨酸抗体（CCP）发生的危险因素。而类风湿因子和抗环瓜氨酸抗体阳性的类风湿关节炎患者更容易出现关节外表现。人类白细胞抗原中HLA-DRB1与更严重且侵袭性更强的类风湿关节炎相关。
2、粒细胞减少：与粒细胞生成障碍、免疫交互作用有关，也存在细胞分布的异常，部分血管内粒细胞粘附在血管内皮上，这种边缘池的增加几乎出现在所有Felty综合征患者中，甚至可能是粒细胞减少的主要原因。
3、血小板减少：与血小板的产生减少、脾脏滞留破坏、外周血小板消耗以及外周免疫介导血小板破坏等因素有关。