严重先天性中性粒细胞减少症目前发病机制尚不明确，可能是多个基因突变导致髓系前体细胞过度凋亡所致。本病具有遗传性，好发于有相关家族史的人群，近亲结婚易诱发该病。
一、主要病因
多数认为本病是干细胞内源性缺陷， 其详细机制尚不明了。G-CSF、GM-CSF及其受体正常，也未发现粒细胞生成抑制因子。其发病可能与细胞内傌息传递障碍有关。此外，本病为常染色体隐性遗传，也有常染色体显性遗传和散发的报道。
二、诱发因素
近亲结婚：近亲结婚是子代出现遗传疾病的高危因素，尤其若是家族中存在严重先天性中性粒细胞减少症的基因。近亲结婚会使下一代有更大的几率获得双重致病基因，使发病的几率大大提升。