琥乙红霉素不长期应用一般副作用不大。常见的副作用可以引起肝脏毒性，刺激胃肠道出现恶心呕吐，腹泻，也可能出现过敏症状，剂量大的可能导致听力下降，也可以引起急性胰腺炎。如果与其她药物合用可能加重副作用。长期服用的可能增加华法林的副作用导致出血。增加心脏毒性引发心律失常，增加地高辛的毒性作用，也会使氨茶碱的毒性增加。