引起胆囊切除术后综合征的病因很多，因素可大致分为术前因素与手术造成，也可分为胆系疾病影响和非胆系疾病影响。术前未能明确诊断，术中不可能给予处理，术后症状依然存在。还有胆道疾病术中未被发现或未作妥善处理，或因手术造成的病理情况术后仍遗留症状。
一、主要病因
1、术前误诊造成：胆囊无症状结石，或伴有肝内胆管结石，或胆囊原属正常的患有胃、十二指肠、肝、胆道等脏器疾病，术前缺乏全面的检查，有漏诊或误诊，做胆囊切除术，术后症状依旧。
2、手术操作造成：
（1）胆囊管残留过长：行胆囊切除术过程中因患者先天解剖结构异常、术中操作不当等，造成其内容物引流不畅，日久胆囊管增粗，形成“小胆囊”，内有结石再生。
（2）胆管损伤：如误将胆管完全或部分切断，缝合修补后形成狭窄。胆管部分性损伤后形成胆瘘，术后胆瘘逐渐关闭，继而瘘口部瘢痕收缩，造成狭窄。另外，切除胆囊时牵拉过紧，将胆管牵拉成直角，致胆管部分被扎，形成局部狭窄所致。
（3）术中胆道探查损伤：术中探查粗糙，遗留胆道残余结石，或术中探查时用金属探条强行通过十二指肠乳头，造成Oddi括约肌损伤性狭窄。
（4）胆道术后功能紊乱：年轻女性多见，精神因素或内分泌功能紊乱可诱发，表现为阵发性右上腹痛，伴腹胀、多汗、心率快等，但无感染症状，X线或B超检查无阳性发现。
3、Oddi括约肌狭窄：多见于胆道排过结石者，可能与结石嵌顿于乳头诱发炎症有关。
（1）十二指肠乳头憩室及乳头旁憩室炎：当憩室不合并有憩室炎时，可以没有症状或类似溃疡病表现，当憩室内出现感染，则可出现上腹部疼痛，甚至呈典型胆绞痛，临床上酷似胆石症症状，发生腹痛、黄疸等症状，且术前常规检查难以发现。
4、胆道解剖变异及其他胆道疾病：有少数胆囊切除术后综合征病人系双胆囊所致，双胆囊需同时切除，否则术后易发生胆囊切除术后综合征。术后胆盐代谢异常可通过影响胆汁的排泄，Oddi括约肌紧张度和胆总管的压力等引发症状。
5、合并其他胆道系统疾病：如胆总管囊肿、胆道蛔虫、Mirizzi综合征、胆胰管合流异常、胆囊肿瘤等也是本病的少见原因。
二、诱发因素
1、缺镁：镁能催化体内多种生化反应，一些与胆道生理密切相关的消化道多肽类激素，如胆囊收缩素、促胰素等的合成需要镁的参与。因此，镁缺乏或镁自稳态破坏将导致胆道及胃肠道功能障碍。
2、心理因素：患者可因患有胆道疾病行胆囊切除术而焦虑、精神紧张，诱发躯体症状。