十二指肠憩室产生的具体原因尚不清楚，大多数是认为先天性肠壁局限性肌层发育不全。当肠内压突然增高或持续增高时，可使肠壁缺陷薄弱处的肠黏膜及黏膜下层组织向外脱出而形成憩室，或是由于肠壁外炎症组织所形成的粘连、瘢痕牵拉而导致憩室的发生。憩室类型不同，其形成的原因也不同。
一、主要病因
1、先天性肠壁局限性肌层发育不全或薄弱，如先天性憩室或原发性憩室，便是由于部分肠壁先天发育不良或障碍时，局部肠内压力增高时发生的憩室。
2、肠壁外组织所形成的粘连瘢痕的牵拉，如继发性憩室，便是由于肠外炎症或瘢痕牵拉导致的局部肠壁膨隆形成的憩室。
二、诱发因素
1、嗜辛辣、刺激性食物，暴饮暴食易导致十二指肠憩室。
2、十二指肠周围器官、组织发生炎症或手术后处理不当，产生粘连、瘢痕。