肝性脑病的发病机制较为复杂，多数学者认为肝性脑病的发生是由多种综合因素所致，较为重要的学说是氨中毒学说。
氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制，肝功能衰竭时肝脏将氨合成尿素的能力减退。
门体分流存在使肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，使血氨浓度升高，血氨浓度过高可干扰脑内三羧酸循环，从而降低高能磷酸化合物的水平，出现一系列的临床表现，可出现神经、精神症状等表现。