角化棘皮瘤需要与皮肤鳞状细胞癌、脂溢性角化病等进行鉴别。
1、皮肤鳞状细胞癌：可通过临床表现和病理组织学特点鉴别，鉴别主要在于肿瘤是否侵袭到基底膜下以及细胞的不典型核异形程度。对于病理检查仍不能确诊者，可用免疫组化等方法辅助诊断。
2、脂溢性角化病：是一种常见的临床上的良性皮肤肿瘤，同样好发于中老年人，但是表现为角质形成细胞增生，好发部分为面部、头部、背部及手背。