胰高血糖素瘤综合征的主要病因是胰岛α2细胞瘤分泌大量胰高血糖素，皮损由低氨基酸血症引起。本征非传染病，无传播途径。研究表明本病好发于绝经期妇女。
1、本征病因：是胰岛α2细胞瘤分泌大量胰高血糖素，使体内主要营养物质如糖、脂肪及蛋白质大量分解，因而出现一系列以营养不良为主的各种临床表现。
2、形成皮损的病因：皮损形成的机制尚不明确，胰高血糖素本身并不引起皮损，其可能与低氨基酸血症、锌缺乏等有关。
3、神经系统受损原因：是由于大量胰血糖素引起中枢神经系统功能障碍，应用链佐霉素等治疗后，症状和体征均可缓解，同时胰高血糖素含量下降。