小肠原发性恶性淋巴瘤的发病原因尚不清楚，发病可能与机体免疫系统失调有关；亦有认为淋巴瘤与某些病毒感染(如EB病毒)有关。
一、主要病因
1、病毒感染：某些病毒(如EB病毒)感染有关，目前有研究表示在病毒感染中出现细胞免疫失调，从而致使本病发生。
2、机体免疫系统失调：该病发病率在免疫缺陷病，如AIDS病患者，长期免疫抑制剂治疗及免疫增生性肠病的患者可明显增高，故其发病与机体免疫系统失调有关。
3、长期处于高危环境因素中：如在辐射区、农药密集区长期生活，可能导致癌变。
二、诱发因素
EB病毒感染、长期处于致癌高危环境中均可诱发该疾病，如处于辐射区、农药密集区可诱发肿瘤病变。