基质性角膜炎可能与细菌、病毒、寄生虫感染有关，梅毒螺旋体、结核杆菌、麻风杆菌和单纯疱疹病毒感染是常见病因，大多数是由先天性梅毒感染引起。
一、主要病因
1、梅毒性基质性角膜炎：系角膜对梅毒螺旋体的过敏反应所致基质层弥漫性炎症。其发病机理为免疫性炎症反应，胚胎期或后天感染的螺旋体随血行播散达角膜、致敏角膜组织。此后，当隐存体内其他部位的螺旋体抗原或毒素随血流到达已致敏的角膜时，因局部抗原-抗体反应或抗原-抗体-补体反应而发病。
2、结核性基质性角膜炎：其是在眼部其他部位有结核病灶的基础上发生，为继发性，可见于以下几种情况：
（1）由周围的结膜或巩膜的结核病变蔓延而来。
（2）从葡萄膜沿着房角或角膜的后面延伸波及。
（3）睫状体的结核结节突破巩膜静脉窦，引起结核杆菌散播于角膜后部。
（4）由结核性色素膜炎扩展，直接侵犯角膜的后部所致。
3、麻风性基质性角膜炎：麻风杆菌可通过血源感染眼和面部，造成面神经的颞颧支和三叉神经的面支受损，使眼睑位置异常，正常的眨眼动作和角膜反射消失，导致暴露性角膜炎，引起角膜的混浊和损伤，麻风杆菌也可直接侵袭角膜引起角膜基质炎。
二、诱发因素
1、角膜异物、角膜擦伤、不正确使用角膜接触镜、眼部接触污染的药物或水源等，使角膜上皮遭受损伤，容易诱发本病。
2、机体抵抗力下降，患有糖尿病、营养不良或其他慢性消耗性疾病，导致抵抗力下降，容易诱发本病。
3、与结核病人、麻风病人接触，可能诱发结核性、麻风性基质性角膜炎。