遗传性口形细胞增多症属常染色体显性遗传病，确切的发病机制尚不完全清楚，可能是由于红细胞膜转运蛋白的遗传缺陷导致Na+和K+异常通透，影响细胞水和离子间平衡，从而引起红细胞体积变化，使得红细胞形态似口形。
1、遗传因素：遗传性口形细胞增多症是遗传因素造成的，一般呈显性遗传，可能会是红细胞膜中基因缺失导致红细胞变形，由于红细胞膜异常，膜对钾、钠等阳离子的通透性改变，使得红细胞内钠离子含量增多，水分进入使细胞容积增大、渗透脆性增加，在脾的微循环中易被阻截而被吞噬细胞吞噬，造成溶血。红细胞在脾脏中被大量破坏，是其他部位的3倍以上。
2、基因变异：染色体分析显示，遗传性口形红细胞增多症的基因缺陷多发生在第16号染色体，如与DHST相关的部分突变定位于16q23-q24，涉及遗传性口形红细胞增多症的缺陷膜蛋白有stomatin和带3蛋白，stomatin的基因定位于9q33- q34，带3蛋白的基因定位于17q21-q22。