原发性硬化性胆管炎需要终身治疗，具体可通过熊去氧胆酸、泼尼松、甲氨蝶呤、秋水仙碱、考来烯胺等药物治疗结合胆道引流术、结肠切除术、肝移植改善，部分患者可通过内镜治疗改善。
一、药物治疗
1、免疫调节治疗：
（1）糖皮质激素：有利胆、抑制胆管周围炎症的作用，并可抑制纤维化过程，保护肝细胞，减轻炎性坏死，延缓胆管纤维化及肝硬化的进展。常用泼尼松，由于激素的潜在副作用，一般不主张长期大量应用。
（2）甲氨蝶呤：近年文献报道较多且大多疗效肯定。可以降低转氨酶等生化指标降低，并有肝组织学的改善。
2、利胆药：促进胆汁分泌，降低胆汁黏稠度，增强胆汁引流，降低胆酸及胆红素浓度，并可改善肝功能，减轻患者瘙痒症状及减少胆管炎的发作。
（1）考来烯胺：副作用有便秘、脂肪吸收不良及口味不佳，近年利胆治疗已被熊去氧胆酸取代。
（2）熊去氧胆酸(UDCA)：熊去氧胆酸有利胆的作用，磷脂能增加胆固醇的溶解，从而起到溶石的作用。部分研究提示有效，但总的疗效不确切。
3、抗生素：原发性硬化性胆管炎只在出现继发性胆管炎时，才考虑应用抗生素治疗，宜选用肝脏毒性小且易于从胆道排泄的药物。
二、手术治疗
1、胆道引流术：治疗目的是尽量解除或减轻梗阻，进行胆道减压，以防止肝功能进一步损害。通常采用的胆道引流术包括内引流、外引流及胆管重建术，但复发率高，需再次手术。
2、结肠切除术：对于合并溃疡性结肠炎的原发性硬化性胆管炎，主张行结肠切除术或结直肠切除术，但结肠切除并不能改变原发性硬化性胆管炎的进程，而且如果原发性硬化性胆管炎患者已发展为肝硬化、结肠。
切除后的早期病死率明显增高。
3、肝移植：由于外科技术的提高，术中凝血的控制、静脉搭桥法的应用以及外科引流次数的减少和趋于合理的病例选择，肝移植已成为原发性硬化性胆管炎的最有效治疗手段。
三、其他治疗
内镜治疗：在缓解梗阻症状、改善生化功能及预防胆管炎发作等方面均有效果。目前常用的内镜治疗方法包括乳头肌切开术、气囊扩张、安置内支架和胆道灌洗。这些治疗方法较外科手术相对简单，术前只需静脉给予镇静止痛药，诊断的同时可以进行治疗，且用一种方法可以扩张多处狭窄，并能重复治疗，对患者危险性也小。