极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症主要是由于遗传因素即基因突变导致酶功能缺陷，从而导致长链脂肪酸不能被氧化分解，转而蓄积在细胞内，由此对心肌、骨骼肌、肝脏等组织产生一系列毒性作用。本病好发于新生儿、幼儿和欧美人群，空腹、剧烈运动、感染和高脂肪饮食可能诱发本病。
一、主要病因
基因突变，极长链酰基辅酶A脱氢酶VLCAD由ACADVL基因(OMIM 609575)编码。ACADVL是线粒体内膜属于脂酰辅酶A脱氢酶家族成员之一，其基因序列分析显示突变基因型与表型有一定相关性，但这种关系并不完善，但现已明确ACADVL突变导致线粒体极长链酰基辅酶A脱氢酶功能缺陷，长链脂肪酸不能被氧化分解，蓄积在细胞内，导致发病。但仅基因型提示受影响个体有致命并发症风险，针对此方面的预测能力仍然有限。无义突变导致VLCAD基因完全缺失的患者往往比那些错义突变尚有一些残留酶活性的患者症状更严重。
二、诱发因素
1、空腹或剧烈运动：脂肪酸氧化对机体运动或长时间空腹的能量供应起重要作用，尤其VLCAD是长链脂肪酸代谢的第一步关键酶，因此，长时间空腹极易诱发此病。
2、感染：感染导致机体免疫力下降以及多个防御屏障受损，极易导致病情加重。
3、高脂肪饮食：脂肪尤其长链脂肪酸的摄入过多，机体无法代谢，会导致能量供应不足。