致死性肝内胆汁淤积综合征临床上较为罕见，于新生儿期出现反复性黄疸，且渐加深，皮肤瘙痒、鼻出血、脂肪泻、粪便恶臭而色淡；也可于出生后数月才发生黄疸，患儿常伴随烦躁不安、吸收不良、烦躁不安等症状。严重患者可能并发肝肿瘤、胆囊结石、肝脂肪变性等疾病。
1、黄疸：最初典型临床表现为反复出现的黄疸，黄疸持续不退，逐渐加重。变现为全身皮肤、黏膜、眼睛巩膜以及其他组织和体液颜色变黄。
2、皮肤瘙痒：表现为较重的皮肤瘙痒，常随皮肤黄染的程度加重而加重。皮肤瘙痒症状使患儿非常痛苦，严重者可影响夜间睡眠。查体皮肤可见抓痕，最初出现于眼部和耳部，一般在四肢伸面和背部侧面最严重。小于6月龄的患儿因神经通路尚未发育完全，尚不能搔抓，瘙痒不易发现，但瘙痒患儿较烦躁，夜间睡眠差。
3、吸收不良、发育迟缓：胆酸是一种消化液的重要成分，可保证脂类食物能被消化、吸收。该疾病患者因胆酸代谢异常，使脂类食物不能消化、吸收，进而出现喂养困难，患儿较同龄儿童身高、体重增长缓慢。
4、腹泻：由于患儿不能正常消化、吸收脂类食物，出现脂肪泻，表现为粪便恶臭，颜色变淡。
5、鼻出血：该疾病患儿常常在鼻部受到碰撞，或者揉捏后鼻部后出现，出血量一般较大，此时止血较困难。
6、烦躁不安：患儿常因皮肤瘙痒的症状导致情绪烦躁，哭闹不安。
7、骨龄延迟、佝偻病：患儿可能出现前囟门闭合晚于同龄儿，出现方颅、出牙迟、胸部两侧肋骨与肋软骨交界处呈钝圆形隆起、脊柱及四肢可向前后或侧向弯曲、腕及踝部异常膨大、X型腿或O型腿等表现。
8、眼干：患儿眼泪量少，因为眼睛干涩，可能会经常有揉眼睛动作。
9、听力下降：患儿听力较差，对外界声响如铃铛声、鞭炮声，不能做出好奇、害怕哭闹等应有的回应。