多发性遗传性骨软骨瘤的病因至今未完全阐明，主要受遗传因素及环境因素的影响，近亲结婚、营养不良、创伤等因素可能诱发该病发生。
一、主要病因
1、遗传因素：多发性遗传性骨软骨瘤具有一定的家族遗传性，父母双亲中有一方患此病，则后代患病率将达到大约50%。
2、环境因素：环境因素的改变可造成基因突变，基因突变会在一定程度上引起信号通路的异常，从而造成部分软骨膜软骨细胞分化成为软骨细胞，但这些软骨细胞并不是纵向排列的方式出现，而是与生长板形成约90度的夹角进行生长，并逐渐形成骨软骨瘤。
二、诱发因素
1、近亲结婚：近亲结婚导致遗传病的发病率增高，从而增加多发性遗传性骨软骨瘤的发生。
2、工作环境：长期工作在具有电离辐射处的工人以及长期接触化学药物者，如药物生产车间的工人，会因增加基因突变的几率而导致导致疾病的增加。
3、创伤：创伤导致骨骺板移位、错置，引起多发性遗传性骨软骨瘤。
4、营养不良：营养不良造成发育畸形，骨膜生长不完全，出现骨骺的无限增生，导致软骨畸形最终形成骨赘。