在临床上胆管癌的发病原因目前还不是很清楚，有研究发现大概有20%-50%的胆管癌病人会伴有胆管的结石，所以认为结石的慢性刺激可能是导致胆管癌发生的致癌因素。还有的人发现患有慢性溃疡性结肠炎、肝脏华支睾吸虫病感染的病人，比较容易发生胆管癌。在另外的一些研究中，有人认为原发性硬化性胆管炎和胆管癌的发生有一定关系。
还有一部分先天性胆总管囊肿的病人，在其囊肿及其周围胆管内癌变的机会比较高。如果做囊肿肠道内引流手术，在残留的囊肿内继发癌症的发生率会明显增高。