胃、十二指肠溃疡的发生是多因素的，损伤和防御修复不足是发病机制的两个方面。主要包括胃酸和胃蛋白酶分泌增多、幽门螺杆菌感染，胃、十二指肠溃疡多发于中老年人饮食不规律者。诱因多有脑外伤、烧伤、酗酒、喜食酸辣食品。
一、主要病因
1、胃酸与胃蛋白酶：十二指肠溃疡病人胃酸分泌明显增高，而胃溃疡发病人胃酸分泌大多正常甚至低于正常。正常人胃黏膜约有10亿壁细胞，每小时泌酸约22mmol。十二指肠溃疡病人壁细胞总数平均为19亿，每小时泌酸约42mmol，比正常人高1倍左右。但是，个体之间壁细胞数量存在很大差异，胃、十二指肠溃疡病人和正常人之间的壁细胞数量也存在一定的重叠。
胃蛋白酶是消化性溃疡的另一个重要因素，其活性依赖于胃液的pH，pH为2~3时，胃蛋白酶原易被激活；pH>4时，胃蛋白酶失活。因此，抑制胃酸可同时抑制胃蛋白酶的活性。
2、幽门螺杆菌：幽门螺杆菌是重要致病因素。胃、十二指肠溃疡病人的Hp感染率可高达90%以上，但有的胃溃疡人群Hp阳性率约为50%，十二指肠溃疡的Hp阳性率为60%~90%。另一方面，Hp阳性率高的人群，胃、十二指肠溃疡的患病率也较高。根除幽门螺杆菌有助于胃、十二指肠溃疡的愈合及显著降低溃疡复发。
二、诱发因素
1、长期服用非甾体抗炎药：非甾体抗炎药会损坏胃十二指肠黏膜，导致黏膜屏障作用减弱或者消失，从而被酸、蛋白酶等腐蚀。
2、长期饮酒、吸烟、应激：长期刺激黏膜，会使黏膜功能降低，易被侵袭。
3、遗传易感：遗传对本病的发生也起着比较重要的作用。如果家族中有人患有十二指肠溃疡，家族其他成员的发病率比一般人群高。