降低空腹血糖的首选药物包括长效胰岛素或长效胰岛素类似物，也包括双胍类的降糖药，甚至可以选择长效的磺脲类的药物。空腹血糖增高主要是由于肝脏糖原的输出、包括糖原的分解和肝糖异生，而胰岛素负责肝糖输出的调节。如果胰岛素分泌不足或胰岛素不能充分发挥作用，比较胰岛素抵抗空腹血糖就有可能增高，使用长效的胰岛素或长效胰岛素类似物能够有效的降低空腹血糖。
双胍类的降糖药作用在肝脏，抑制肝糖突出，有效的降低空腹血糖。长效的胰岛素促泌剂磺脲类的药物，能够刺激胰岛素的分泌，作用时间长，降空腹血糖的效果也同样强。还要注意空腹血糖增高如果是夜间低血糖造成的高血糖，这种情况需要减少降糖的强度，预防夜间低血糖引起的空腹血糖增高。