丙酮酸激酶缺乏症无有效对因治疗方法，以支持疗法、对症处理为主，常用方法有输血、药物治疗、脾切除术、造血干细胞移植等，治疗效果因人而异。
一、保守治疗
由于丙酮酸激酶缺陷可有效增加血红蛋白释氧量，慢性贫血过程使患者对贫血缺氧产生一定耐受和适应性，因此是否输血不能以血红蛋白水平作判断，而应根据患者对贫血的耐受性等临床特征做治疗选择。但是严重贫血，特别是在1岁前需要输血治疗，在感染、妊娠等应激状态加重贫血时也需输血。丙酮酸激酶缺乏症孕期一般可以耐受，贫血严重时需要在产前或产后输血。严重贫血孕妇可能出现胎儿发育滞缓，但是孕妇输血似乎不能减轻新生患儿的贫血程度。
二、药物治疗
1、三磷酸腺苷制剂：丙酮酸激酶缺乏病理机制为能量代谢障碍，选用三磷酸腺苷口服制剂，对部分患者改善症状有一定作用。
2、膜稳定剂：如维生素E、阿魏酸钠等，有辅助治疗作用。
3、造血原料药物：叶酸、维生素B12等，增加患者骨髓造血对溶血的代偿能力，预防溶血危象。
4、铁螯合剂：去铁胺、去铁酮等，反复输血者应同时应用铁螯合剂，以避免继发铁过载。
5、抗血栓药物：阿司匹林、双嘧达莫等，脾切除术后血小板明显升高，≥800×10^9/L时应服用抗血栓药，防止血小板凝聚形成血栓。
三、手术治疗
脾切除手术对改善贫血的疗效报道不一，多数切脾者获得明显改善，重度溶血患者术后减少输血量或无需再输血。是否选择切脾术，应视脾大程度、质感、贫血轻重、输血频率来确定。手术适应症主要为不能耐受贫血的患者，包括被迫终止妊娠的孕妇、依赖输血的患者和需要做胆囊摘除术的患者(以减少患者分别做两次手术的痛苦和费用)。原则上3岁前不宜手术，除非是依赖输血的重度患儿。
四、其他治疗
造血干细胞移植：经济条件允许、治疗条件符合时可以考虑选择。国外报告一例同胞间移植成功病例，国内诊断1例丙酮酸激酶缺乏患儿接受异基因造血干细胞移植，术后3个月复查丙酮酸激酶酶活力恢复正常、血象恢复正常，近期疗效显著。