复发性坏死性黏膜腺周围炎病因和发病机制至今还不明确，目前认为本病的发生是多种因素综合作用的结果。因为本病属于重型复发性阿弗他溃疡，所以病因与其相似。经过近30年的研究，普遍认为该病与遗传因素和免疫功能异常存在一定的相关性。
一、主要病因
1、遗传因素：在复发性坏死性黏膜腺周围炎的患者中，常见有家族遗传倾向，且临床症状比无家族病史的患者更重。人类白细胞抗原是重要遗传标记物，是存在于人体白细胞及各种有核细胞膜表面的抗原，研究表明，针对复发性口腔溃疡患者的人类白细胞抗原进行检测，显示患者抗原检出频率明显增高，提示本病的发生可能有免疫遗传因素。
2、免疫学异常：过去近30年的研究表明，本病的发生与淋巴细胞毒性反应、抗体依赖毒性反应、淋巴细胞亚群异常以及CD4/CD8比值变化有关。细胞免疫异常在本病的发生中具有重要作用，本病患者细胞免疫会出现失衡。体液免疫异常也可能是本病的发病原因之一，但是研究结果并不统一。
二、诱发因素
1、感染因素：有研究认为该病的发生与某些微生物有一定的关联，如与口腔链球菌、幽门螺杆菌、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、人类疱疹病毒6型或7型等有关。病毒感染可能作为一种诱因，参与了本病的发病过程，通过病毒复制引发或造成局部免疫异常，导致本病患者黏膜损害和溃疡形成，但是需要进一步的证实。
2、心理压力：本病的发生与精神紧张、过度劳累、外界刺激等社会心理因素有关，这些因素对机体的发病有一定影响。
3、营养缺乏：本病可能与机体缺乏锌、铁等微量元素或者缺乏维生素B族，如维生素B12及叶酸等物质有关。