十二指肠白点综合征的病因目前还不明确，大多数研究认为与H2受体功能过度活跃有关。也可能是由于慢性萎缩性胃炎、幽门螺杆菌感染引起。本病好发于男性、青壮年、消化道炎症患者等人群。
1、H2受体功能活跃：目前大多数研究者认为，十二指肠白点综合征是由H2受体功能活跃导致，但其具体机制尚不明确。
2、慢性萎缩性胃炎：有研究发现，十二指肠白点综合征常同时合并一种或多种其他上消化道疾病，尤其在胃酸分泌减低的上消化道疾病中发生率较高。其中，慢性萎缩性胃炎最为常见。当发生慢性萎缩性胃炎时，胃酸分泌降低，胰液分泌减少，胰脂肪酶(是一种可以促进脂肪消化的酶)不足，导致脂肪吸收、运输障碍，引起脂肪泻。
3、幽门螺杆菌感染：有研究发现，抗幽门螺杆菌治疗可使本病患者症状缓解，提示十二指肠白点综合征可能与幽门螺杆菌感染有关。