需根据重叠综合征患者的类型决定治疗方案，一般采用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物治疗部分患者，也可采用肝移植的手术治疗方法，患者一般需长期持续性治疗。
一、药物治疗
1、TNF-α阻滞剂：有关TNF-α阻滞剂用在关节炎和关节痛中的经验十分有限。已有研究显示此类药物会诱发系统性红斑狼疮样症状，因此应十分谨慎地使用。
2、免疫抑制剂：关于在肌炎患者中使用诸如麦考酚酯、利妥昔单抗等新型免疫抑制剂，只有零星的数据。在抗合成酶综合征合并间质性肺疾病受累患者中，存在关于使用其他免疫抑制治疗的病例报告和小型病例系列研究，包括麦考酚酯、环孢素、环磷酰胺和他克莫司，但目前还没有明确的治疗方法。利妥昔单抗是一种新兴药物，在治疗系统性硬化相关间质性肺疾病方面已显示出优势，但具体疗效需要通过更大型的随机对照试验来进一步明确。
3、非甾体消炎药：重叠综合征的典型小关节痛可采用最低有效剂量的非甾体消炎药(例如萘普生)进行治疗，并注意监测和预防心血管、肾脏和GI毒性。
4、皮质类固醇：在患有明显滑膜炎的患者中，短期低剂量皮质类固醇是有所帮助的。
5、毛果芸香碱/西维美林：对于干燥综合征，毛果芸香碱和西维美林等拟副交感神经药，可增加泪液和唾液分泌。
6、加巴喷丁或阿米替林：对于感觉神经病，可先尝试采用加巴喷丁或阿米替林进行标准治疗。
二、手术治疗
1、肝移植：对于晚期自身免疫性肝病重叠综合征患者，肝移植仍是首选治疗方法，移植术后1年生存率可达90%，5年的存活率为80%以上，10年仍可达75%。当患者出现顽固性瘙痒、持续高胆红素血症、门脉高压并发症或急进性肝衰竭时，仍应建议患者进行肝移植治疗。
2、尼森胃底折叠术：对于吞咽困难、胃食管反流严重者，可用该手术进行治疗。该手术是治疗胃食管反流病的一种微创、安全、有效的治疗方法，可增加食管长度，使食物单方向流动，有效防止胃底部膨胀。