尤因肉瘤是由染色体易位导致EWS基因与FLII基因或ERG基因重新排序所致。先天性发育异常、男性、年龄、接触有毒化学品等是本病的危险因素。
1、先天发育异常：胎儿在母体中染色体易位导致EWS基因与FLII基因或ERG基因重新排序。几乎所有的尤文肉瘤细胞都产生了在EWSR1基因的变异。人类22号染色体上的EWS区段与11号染色体的FET区段发生了基因移位，产生了一种变异性的融合蛋白FET-ETS，这个融合蛋白导致了基因组内大量基因表达的调节紊乱，使得原本正常的细胞发生了癌变。
2、放射线、致癌化学品：长期暴露于射线、辐射等环境内，如暴露于X线等。接触化学用品，如烷基酚、苯系物等容易导致正常细胞癌变。