典型预激综合征的主要病因是先天房室环的解剖和电生理连接发育异常、遗传因素，好发于存在预激综合征阳性家族史或PRKAG2基因异常的群体，无明确诱发因素。
1、先天房室环解剖及电生理连接发育异常：绝大多数患者为散发，现认为其发病机制主要是房室环解剖及电生理连接发育异常，发育过程中遗留的一些散在的房室相连心肌最后没有凋亡，则形成了预激综合征的病理解剖基础—房室旁路。
2、遗传因素：少部分预激综合征患者可能存在家族史，PRKAG2基因异常与家族性预激综合征的发生相关。
3、疾病因素：瓣膜病、各类心肌病、冠心病、高血压性心脏病、心脏外伤等均可伴有预激综合征。研究表明，随着后天心脏病的发生加重了先天异常引发的预激综合征，使其表现出来。