病因不明，真菌和细菌检查均阴性。有学者认为它是一种较轻的汗疱疹的亚型，而汗疱疹往往可以由于精神紧张导致，因而剥脱性角质松解也和情绪有关。目前更多人认为本病是先天性异常，但很难证实。
一、主要病因
1、摩擦：摩擦会破坏表皮的屏障，容易造成角质层的分离，导致局限性剥脱。
2、多汗、长时间入水浸泡：浸泡、多汗均可破坏表皮屏障， 并且影响表皮的酸碱值，使得角质层失去酸性环境的保护，造成角质层的分离。
3、天气：天气较热时，人体出汗较多，导致皮肤剥脱。
4、药物：某些药物，如罗格列酮，部分患者使用之后可引起剥脱性角质层松解症。
5、营养不良：如果患者出现蛋白质、维生素摄入不足，也可出现表皮剥脱。
二、诱发因素
1、其他皮肤病：发病患者常伴有汗疱疹等其他皮肤病，与其有一定的相关性。
2、与刺激性物质接触：与刺激性物质长期接触也会诱发此病，如碱性洗衣粉、洗洁精等。