系统性硬化症的发病原因尚不清楚，一般认为可能与下列因素有关：
1、遗传：有研究显示系统性硬皮病与免疫相关的人类白细胞抗原Ⅱ类基因相关。
2、环境因素：长期接触一些化学物质，如聚氯乙烯、有机溶剂、二氧化硅、L-色氨酸、博来霉素、喷他佐辛等可诱发硬皮样皮肤改变与内脏纤维化。环境因素在发病中占很重要的地位。
3、感染因素：反复的慢性感染可能参与了硬皮病的发病，某些病毒和细菌，如巨细胞病毒、EB病毒，幽门螺杆菌等感染，可能导致病毒、细菌抗原与自身抗原的交叉反应，促使本病发生。
4、免疫异常：系统性硬皮病存在广泛的免疫异常，B、T淋巴细胞等多种免疫细胞和炎性因子可能参与发病过程。