缺氧是新生儿缺氧缺血性脑病发病的核心，其中最重要的病因是围产期窒息。好发于严重窒息病史的新生儿、出生后有严重心肺疾病的新生儿。此外，出生后低体重、窒息以及产妇并发症等严重影响机体氧合状态的新生儿疾病，也可引起本病。
一、主要病因
围生期窒息：包括产前、产时和产后窒息，宫内缺氧、胎盘功能异常、脐带脱垂、受压及绕颈。围产期窒息初期，由于血压升高，循环中的血液向重要脏器的“再分配”，高CO2血症、低氧血症，以及随之而来的代谢性酸中毒，使脑血液流量增加，导致颅内出血。另一方面窒息时间长，高CO2血症、低氧血症、代谢性酸中毒持续的时间长后，血压会下降，脑血管的“自主调节”功能丧失，脑血流量减少，出现缺氧缺血性脑病。
二、诱发因素
1、早产、低出生体重：早产和低出生体重新生儿往往伴随各项身体机能的不成熟，尤其是肺部功能可能会发育不全，相应的生物物理评分和血氧饱和度偏低，而脐血流则会偏高，从而导致呼吸功能受阻，血液循环不畅，诱发儿童缺血缺氧性脑病。
2、新生儿出生窒息：窒息使新生儿与外界的气体交换发生严重障碍，血氧饱和度大大降低，是诱发儿童缺血缺氧性脑病的重要因素。
3、产妇并发症：产妇并发症的发生也加大了新生儿发生儿童缺血缺氧性脑病的危险性。羊水污染、胎盘异常、脐带异常、产程异常、高危妊娠都会对新生儿的呼吸及血液循环造成不良影响，引发新生儿能量代谢障碍、通气障碍，而新生儿的脑耗氧量很高，一旦发生氧流量或供血不足就会使脑细胞内氯化钠水平增高引起脑水肿、脑缺血、脑神经元损伤，引发儿童缺血缺氧性脑病。